"הנזל וגרטל: קוטלי המכשפות" הוא עיבוד קולנועי מודרני וקודר בתלת מימד המבוסס על אגדת האחים גרים "עמי ותמי". הפעם אנחנו מוצאים את שני הילדים הקטנים שפעם נפלו קורבן למכשפה רעה, גדולים, חזקים ורעבים לנקמה. עם השנים הנזל (ג'רמי רנר) וגרטל (ג'מה ארטרטון) פיתחו יצר נקמה יוצא דופן עבור מכשפות. עד כדי כך שהם הפכו לציידי ראשים המתמחים במציאת מכשפות. הם נחשבים לטובים ביותר בתחום, גם מפני שהנקמה מניעה אותם וגם מפני שמסיבה לא ידועה שום כישוף או לחש יכול להשפיע עליהם. יום אחד הם מקבלים הזמנה מראש עריית אוגוסברג בגרמניה, לבוא ולמצוא מכשפה (פמקה ג'נסן) המסתתרת ביער שמתכוונת להקריב בעוד יומיים ילדים מהעיירה. הם מיד קופצים על ההזדמנות לקטול עוד מכשפה, אך מגלים כי הפעם המשימה אינה פשוטה כפי שהם חשבו שתהייה. את העיירה מנהל שריף מקומי, אלים וגס רוח, שמנהל בעצמו מצוד אחר אותה המכשפה. והוא מתכוון להיות זה שימצא אותה ראשון, ועד שהוא יעשה זאת – מבחינתו כולם אשמים.